La famille BCL-2

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L’altération de l’expression du gène Bcl-2, qui a une fonction de protection contre la mort cellulaire par apoptose, aboutit au développement de tumeurs chez l’humain. Le produit de ce gène est le membre fondateur d’une famille de protéines qui comprend à ce jour une vingtaine d’agonistes ou d’antagonistes de la mort cellulaire par apoptose. Au niveau mécanistique, on pense que les protéines Bcl-2 agiraient en formant des homo- et hétéro-complexes, pour réguler la perméabilité de la membrane externe des mitochondries. Toutefois, trente ans après la découverte du proto-oncogène bcl-2, le mécanisme d’action précis de ses différents homologues reste encore débattu.

La difficulté de proposer un modèle cohérent s’explique en partie par la connaissance encore lacunaire de leur divergence évolutive, que nous essayons de décrypter par une approche mixte alliant biologie fonctionnelle et évolution moléculaire. Notre objectif est de formuler un scénario complet pour l’origine et l’évolution des protéines de la famille BCL-2.

 

Notre travail a également permis de mettre au point une nouvelle génération de peptides "tueurs" potentiellement utilisables en thérapie anticancéreuse (brevet WO2011030296), que nous avons récemment vectorisés dans le cadre d'un projet financé par l'Institut National du Cancer (INCa PORO-COMBO).

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Les protéines à motif BH3

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Les protéines pro-apoptotiques à BH3 ne comportent que le court motif BH3 (pour Bcl-2 Homology 3), une région de similarité réputée typique des homologues de BCL-2, qui en comptent généralement plusieurs (BH1 à BH4). On pense que les protéines dites "à BH3 seulement" ("BH3-only") constituent un centre décisionnel critique en amont des activateurs et suppresseurs d’apoptose de la famille de BCL-2. A côté de ces régulateurs bien caractérisés, un ensemble grandissant de protéines cellulaires et virales (> 40) ont récemment été rapportées comme contenant un motif BH3 ou “de type BH3” (“BH3-like”). La question de l’origine de motifs BH3 dans une collection de protéines sans lien évolutif ni structural, dont certaines n’appartiennent pas au règne des métazoaires, est troublante.

 

Nos études suggèrent que le motif BH3 serait plus justement défini comme formant une classe particulière de SLiM (Short LInear Motif) ou de MoRFs (Molecular Recognition Features), ces courts segments de séquence protéique impliqués dans des interactions protéines-protéines. L’étude des interactions médiées par le motif BH3 entre protéines non-apparentées à BCL-2 constitue à ce jour une terra incognita et représente une nouvelle perspective de recherche.

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La base de connaissances BCL2DB

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Nous avons développé une base de données spécifiquement dédiée aux protéines du groupe de BCL-2, ainsi qu’un site web associé, pour offrir aux chercheurs du monde entier la possibilité de glaner des informations précises et complètes.